我国现行《疫苗临床试验技术指导原则》于2004年发布。随着《疫苗管理法》、《药品注册管理办法（2020年）》等法律法规的出台，新方法、新技术在疫苗领域的应用以及监管科学的不断发展。为了更好地适应当前疫苗临床研发与评价需求，国家药品监督管理局药品审评中心9月3日起草了《疫苗临床试验技术指导原则（修订稿）（征求意见稿）》。新指导原则在原有指导原则的基础上详细阐述了免疫原性、保护效力和安全性等方面的关键设计和评价要点，并对特殊人群和应对突发公共卫生事件急需的疫苗进行了专门讨论。

更新内容要点：

免疫原性评价是疫苗临床研究的关键环节，征求意见稿中指出免疫原性的评价指标可通过检测疫苗诱导的适应性免疫水平预测有效性。根据疫苗特性、接种途径等不同，疫苗可诱导体液免疫、细胞免疫或黏膜免疫。通过检测血清、全血、黏膜分泌物或其他人体体液等样本中的相关指标可评估体液、细胞、黏膜等免疫应答的强度和持续时间。现阶段临床试验主要采用体液免疫相关指标作为免疫原性评价指标，如中和抗体、IgG 等。通常通过检测疫苗接种前、后特异性抗体水平的变化来评估，评价指标包括抗体几何平均滴度（GMT）/几何平均浓度（GMC）及其增长倍数（GMI）、抗体阳转率、抗体保护率、抗体阳性率等。若已有与保护效力建立相关性的免疫学指标（ Immune Correlate of Protection, ICP）或保护性阈值，通常更关注疫苗接种后的抗体保护率、阳性率或免疫反应达到或高于阈值的受试者百分比。若尚未建立ICP或保护性阈值，通常需结合抗体阳转率、阳性率和GMC/GMT综合评价。若疫苗接种后抗体阳转率、阳性率极高，以其作为评价指标难以观察到组间差异，通常选择GMT/GMC或GMI。细胞免疫应答指标多为抗原特异性免疫细胞的计数和特异性细胞因子的表达水平，最常见的评估方法是检测和量化受试者的致敏T细胞、表征释放的主要细胞因子等。细胞免疫机制较为复杂，研究尚不充分，尤其是在检测试剂和方法、评价指标和标准等方面缺乏共识。黏膜免疫目前也面临标本的采集时间和方法、保存条件、标本处理、检测方法等诸多限制。若预期疫苗作用机制主要依赖细胞免疫或黏膜免疫，建议尽早探索合适的评价指标和检测方法。此外，指导原则指出临床试验中受试者的总体免疫原性比较一般使用组间GMT、GMC比值，或组间阳转率、阳性率的差值。非劣效/等效或优效界值的确定是试验设计的关键质量要素之一。确定的界值应不超过临床上能接受的最大差别范围且相对保守，主要考虑因素包括适应症疾病的严重程度，检测方法的灵敏度、精密度及可靠性等，具体可参考《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》、《疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则》等相关技术指南。

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