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质控流程
ACROBiosystems百普赛斯产品质量控制流程图
全面质检
完善的稳定性验证
生物制品稳定性是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，为药品的生产、工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据。实时稳定性是研究产品稳定性和确定产品有效期最可靠的方法，但是该方法周期长，极大程度的限制了其使用，所以找到一种更快捷有效的方法就显得尤为重要。基于阿伦尼乌斯方程为理论依据的加速稳定性测试方法是公认的策略之一，近年来，越来越多的研究证明了它的适用性和准确性。
ACROBiosystems百普赛斯的产品分别从加速，冻融，实时，模拟运输等4个方面进行稳定性验证。
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加速稳定性
The Cell based assay shows that ActiveMax Human IL-7 （Cat. No.IL7-H4219） is stable at 37°C for 48 hours.
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冻融稳定性
The Cell based assay shows that ActiveMax Human IL-7 （Cat. No. IL7-H4219） is stable at freezing and thawing 3 times.
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实时放置稳定性
The Cell based assay shows that Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody （Cat. No. CDE-M120a） is stable at 4°C for 1 year.
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模拟运输稳定性
The Cell based assay shows that Human IL-15 （Cat. No. GMP-L15H13） is stable at 37°C for 14 days.
精准定量
生物制药开发过程往往需要实验中所使用的蛋白试剂浓度准确，避免虚高，同时批间装量严格一致，这就对蛋白试剂的生产过程中准确定量提出更高的要求。同时，严格的方法验证也很重要。
针对不同的蛋白，参照ICH Q2和中国药典标准，使用国家标准品进行溯源，我们完成了充分的方法验证，结果显示，方法重复性不同人不同天分别CV < 3%，回收率在90-108%之间，确保定量结果的准确性。
分析方法溯源数据
| 验证项 | 检测方法 | 溯源方法 | ||
|---|---|---|---|---|
| 验证标准 | 验证结果 | 验证标准 | 验证结果 | |
| 重复性 | RSD≤3% | 0% | RSD≤3% | 1% |
| 同天不同人 | RSD≤3% | 0% | RSD≤3% | 3% |
| 同人不同天 | RSD≤3% | 0% | RSD≤3% | 3% |
| 准确度 | 90%-108% | 100%-106% | 90%-108% | 97%-103% |
| 耐用性 | RSD≤3% | 0% | RSD≤10% | ＜10% |
| 线性&范围 | R2>0.999 | 0.9996 | R2>0.999 | 0.9999 |
| 专属性 | / | / | 90%-110% | 96% |
蛋白质的定量有多种方法，如常用的紫外分光光度法（UV 280）、Folin-酚法（Lowry法）、BCA法、Bradford法等，这些方法基于不同的原理，也各有其优点和局限性。比如，紫外吸收法，只要根据氨酸序列计算出摩尔消光系数，就可以非常快速的根据样品在280nm下的吸收值进行蛋白定量，仪器设备没有特殊要求，操作简单不需要特殊培训等，成为多数实验室最常用的方法。但是紫外吸收法易受紫外吸收杂质的干扰，比如残留的痕量核酸，各种具有紫外吸收的成分或物质，都会直接影响UV280的吸收，造成蛋白浓度测定值虚高，同时造成因定量不一致引起的批间差异等问题。
ACROBiosystems百普赛斯针对这些问题，每批蛋白原液和成品定量过程中，同时采用包括紫外吸收法和BCA法（改进的Folin-酚法）在内的多种不同的定量方法，同时对每个蛋白产品分别建立定量标准品和标准批次，从根本上避免了任何一种单一方法因自身局限性引起的蛋白定量误差，同时保证同一产品不同批之间定量一致，带给客户最小的批间差异。
精准定量
为满足生物制药领域客户对高纯度蛋白的需求，ACROBiosystems百普赛斯同时采用SDS-PAGE、SEC-HPLC、SEC-MALS，DLS等多种方法进行产品的纯度和均一度检测。
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SDS-PAGE
ActiveMax® Human VEGF165， Tag Free （MALS verified） on SDS-PAGE under reducing （R） and non-reducing （NR） conditions. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 98%.
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SDS-PAGE
Human IL-7 on SDS-PAGE under reducing （R） condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
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SEC-HPLC&SEC-MALS数据
he purity of ActiveMax® Human VEGF165， Tag Free （MALS verified） （Cat. No. VE5-H4210） is more than 95% in HP-SEC， and the molecular weight of this protein is around 40-55 kDa verified by SEC-MALS.
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DLS数据
The mean peak Radius of VLP is 60-80 nm with more than 95% intensity as determined by dynamic light scattering （DLS）.
多平台活性验证 （Bioactivity test）
药物的生物活性检测贯穿于生物制药研发和生产的始终，为更好的帮助生物制药领域的客户，ACROBiosystems百普赛斯建立了包括ELISA、SPR、Flow cytometry和Cell-based assay在内的多个活性分析平台，用以实现为生物制药领域的客户提供更好更稳定质量的产品和可参考的活性分析方案。
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ELISA
Immobilized Human IL-17 RE （155-454）， Fc Tag （Cat. No. ILE-H5256） at 2 μg/mL （100 μL/well） can bind Biotinylated Mouse IL-17C， His，Avitag （Cat. No. ILC-M82E9） with a linear range of 0.2-20 ng/mL （QC tested）.
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ELISA
Immobilized Human IL-15， Tag Free （Cat. No. IL5-H4117） at 5 μg/mL （100 μL/well） can bind Human IL-2 R beta， Fc Tag （Cat. No. ILB-H5253） with a linear range of 5-156 ng/mL （Routinely tested）.
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FACS
FACS assay shows that Biotinylated Human SIRP alpha， Fc，Avitag （Cat. No. CDA-H82F2） can bind to Jurkat cell expressing CD47. The concentration of SIRP alpha used is 3 μg/mL （QC tested）.
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FACS
FACS analysis shows that the binding of Biotinylated Human SIRP alpha， Fc，Avitag （Cat. No. CDA-H82F2） to Jurkat expressing CD47 was inhibited by increasing concentration of neutralizing Anti- Human CD47 antibody. The concentration of SIRP alpha used is 1 μg/mL. IC50=0.1303 μg/mL （Routinely tested）.
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BLI
Loaded Human IL-2 R beta， His Tag （SPR verified） （Cat. No. CD2-H5221） on HIS1K Biosensor， can bind Human IL-2， Tag Free （Cat. No. IL2-H4113） with an affinity constant of 0.46 μM as determined in BLI assay （ForteBio Octet Red96e） （Routinely tested）.
批放行 （Batch release）
为确保产品质量的稳定性和高批间一致性，ACROBiosystems百普赛斯采用了批检放行策略，每一个新批次均会通过和相应标准品质量比较，只有与标准品达到同等高质量水平才会被批准放行，且每一个批次产品配有其专有的质控报告。
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In the above ELISA analysis， three different lots of biotinylated hTNF-alpha （Cat. No. TNA-H82E3） were used detect immobilized Adalimumab （5ug/ml）. The result showed that the batch variation among the tested samples is negligible.
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Recombinant Human TNF-alpha （Cat. No.TNA-H4211） induces cytotoxicity effect on the WEH1-13VAR cells in the presence of the metabolic inhibitor actinomycin D. The ED50 for this effect is 0.007-0.014ng/ml. The result shows that the batch variation among the tested samples is negligible.
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The binding affinity between Herceptin and different batches of FcRn / FCGRT & B2M Heterodimer Protein （Cat. No. FCM-H5286） were determined by SPR assay. The result shows that the batch variation among the tested different lots is negligible.
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ioactivity of three different lots of GMP Human IL-15 （GMP-L15H13） verified by cell-based assay， and the result shows very high batch-to-batch consistency.
分析方法验证（Validation of analytical method）
使用准确、可信的分析方法进行检测是产品得到严格质控的基础。针对GMP级别蛋白，我们参照ICH Q2 （R1）和《中国药典》分析方法验证相关指导原则进行完成了充分的分析方法验证，确保检测结果的准确性。
| 分析方法 | 验证类别 | 理论依据 | 理论依据 |
|---|---|---|---|
| Lowry | 含量测定 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围、耐用性 |
| SDS-PAGE | 鉴别 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 专属性、准确度、精密度、线性、范围、耐用性 |
| 内毒素 | 生物学测定方法 | 《中国药典》2020版第四部1143细菌内毒素检查法 | 专属性、精密度、检测限、耐用性 |
| 无菌 | 生物学测定方法 | 《中国药典》2020版第四部1101无菌检查法 | 标准曲线可靠性试验、供试品干扰试验 |
| 支原体 | 生物学测定方法 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 培养基灵敏度检查、方法适用性试验 |
| DNA残留 | 杂质测定/定量 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 专属性、精密度、耐用性 |
| 细胞活性 | 生物学测定方法 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9401生物制品 生物活性/效价测定方法验证指导原则 | 专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围、耐用性 |
| HCP残留 | 杂质测定/定量 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 专属性、相对准确度、中间精密度、线性、范围 |
| 卡那霉素残留 | 杂质测定/定量 | 参照ICH Q2（R1）和《中国药典》2020版第四部9101分析方法验证指导原则 | 专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围、耐用性 |